Resumen
En los últimos 20 años, los medicamentos para el Alzheimer se han destacado principalmente por tener una tasa de fracaso del 99 % en los ensayos con humanos . Es bastante común que los medicamentos que han demostrado efectividad in vitro y/o en modelos animales sean menos efectivos en humanos, pero los fármacos contra el Alzheimer tienen un fracaso llamativamente más alto.
NOTICIA
Durante décadas, los científicos han centrado su investigación en una neuropatología presumiblemente estereotipada, a saber, las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares ( Fig. 1A ), que se encuentran en todos los pacientes con EA. Las placas de amiloide están compuestas por formas agregadas anormales de las proteínas β amiloides (Aβ) que se generan normalmente por escisión enzimática de la proteína precursora de amiloide (APP) ( Fig. 1A ) [ 4 - 6]. Las placas de amiloide son extracelulares, mientras que los ovillos neurofibrilares, compuestos por proteínas tau agregadas, ocurren dentro de las neuronas.
¿Cómo se conectan estas lesiones definitorias y qué desencadena inicialmente la patología? Sobre la base de pruebas genéticas abrumadoras (discutidas a continuación), la acumulación de Aβ y su agregación en placas amiloides es capaz de iniciar la enfermedad y, por lo tanto, a menudo se coloca en la parte superior de una cascada teórica de eventos que, a través de múltiples pasos, conduce a una disfunción neuronal generalizada y muerte ( Fig. 1B )
Esta visión bastante lineal de los eventos moleculares ha sido desafiada por la propuesta de "fase celular" de la EA que, en lugar de la visión neurocéntrica perseguida durante mucho tiempo, pone de relieve la interacción virtualmente simultánea de diferentes tipos de células cerebrales, y no solo de neuronas [ 10 ]. Como consecuencia, vías alternativas, algunas de las cuales pueden ser independientes de la acumulación de Aβ, también podrían desencadenar la enfermedad. En este sentido, se puede pensar en la EA como un síndrome que tiene muchas causas diferentes. Pero, ¿realmente nos perdimos los principales desencadenantes patogénicos y necesitamos reorientar por completo la investigación de la DA?
Y ahora tenemos una buena idea de por qué. Porque parece que el artículo original que estableció el modelo de placa amiloide como la base de la investigación del Alzheimer durante los últimos 16 años podría no solo estar equivocado, sino ser un fraude deliberado.
La sospecha de que algo estaba más que un poco mal con el modelo que está recibiendo casi todo el financiamiento para la investigación del Alzheimer ($1.6 mil millones solo en el último año) comenzó con una pelea por el fármaco Simufilam. El fabricante, Cassava Sciences, estaba empujando el fármaco a pruebas, pero un grupo de científicos que revisó las afirmaciones del fabricante del fármaco sobre Simufilam creía que estaba exagerando el potencial. Así que hicieron lo que haría cualquier persona razonable: compraron posiciones de venta corta en acciones de Cassava Sciences, presentaron una carta a la FDA solicitando una revisión antes de permitir que el medicamento fuera a juicio y contrataron a un investigador para que brindara algún apoyo para esta posición.
Como informa Science , fue ese investigador, el neurocientífico de la Universidad de Vanderbilt y profesor junior Matthew Schrag, quien volcó todo el carro de manzanas para descubrir que no era solo que la droga de Cassava fuera ineficaz. Hay buena evidencia de que durante los últimos 16 años, casi todo el mundo ha tenido una idea equivocada sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer. Por un fraude.
En 2006, Nature publicó un artículo titulado “Un conjunto específico de proteína amiloide-β en el cerebro afecta la memoria”. Utilizando una serie de estudios en ratones, el documento concluyó que los "déficits de memoria en ratones de mediana edad" fueron provocados por acumulaciones de una sustancia soluble llamada "Aβ*56". Esta era una forma específica de un grupo conocido como "oligómeros tóxicos" que durante mucho tiempo se sospechaba que eran los posibles precursores de las placas amiloides. Luego, el documento pasó a conectar directamente esa condición con "déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer", independientemente de otras condiciones que afectan el envejecimiento del cerebro.
El estudio no salió de la nada; solo parecía confirmar una de varias hipótesis sobre el Alzheimer que habían estado circulando durante muchos años en ese momento. Después de todo, los cerebros de los pacientes de Alzheimer contienen placas que a veces pueden alterar seriamente la estructura del cerebro. Esas placas contienen amiloides. No es exagerado sugerir que esos amiloides son la causa principal de la pérdida de memoria y la demencia asociadas. Los amiloides causan placas, las placas causan daño, el daño causa la enfermedad de Alzheimer. QED.
Ese artículo de 2006 fue escrito principalmente por el profesor de neurociencia Sylvain Lesné y recibió más peso el nombre de la respetada neurocientífica Karen Ashe, ambos del sólido equipo de investigación en neurociencia de la Universidad de Minnesota. Fue Ashe quien produjo los ratones transgénicos utilizados en el estudio, que realmente parecen tener síntomas parecidos al Alzheimer y que desde entonces se han utilizado como modelos animales favoritos para una generación de tratamientos. En su sitio web, Ashe llamó a Aβ*56 "la primera sustancia jamás identificada en el tejido cerebral en la investigación de la enfermedad de Alzheimer que ha demostrado causar deterioro de la memoria".
Los resultados del estudio parecían demostrar la vía de los amiloides a la enfermedad de Alzheimer con una claridad que incluso el lector más casual podría entender, y se convirtió en uno de los artículos, si no el más influyente, en toda la investigación de la enfermedad de Alzheimer. No solo se ha citado cientos de veces en otros trabajos, sino que aproximadamente 100 de los 130 medicamentos para el Alzheimer que ahora se abren paso en los ensayos están diseñados directamente para atacar el tipo de amiloides que se presentan en este documento. Tanto Ashe como Lesné se convirtieron en estrellas de rock de la neurociencia, líderes de una ola basada en su artículo de 2006.
Lo que intrigó a Schrag cuando volvió a este trabajo seminal fueron las imágenes. Las imágenes del artículo que se suponía que mostraban la relación entre los problemas de memoria y la presencia de Aβ*56 parecían haber sido alteradas. Algunos de ellos parecían haber sido reconstruidos a partir de múltiples imágenes. Schrag evitó acusar a este documento fundamental de ser un "fraude", pero definitivamente levantó "banderas rojas". Planteó esas preocupaciones, discretamente al principio, en una carta enviada directamente a los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Solo cuando esa carta no generó una respuesta, Schrag trajo sus sospechas a los demás.
Ahora Science ha concluido su propia revisión de seis meses, durante la cual consultó con expertos en imágenes. Lo que encontraron parece confirmar las sospechas de Schrag.
Coincidieron con sus conclusiones generales, que arrojan dudas sobre cientos de imágenes, incluidas más de 70 en los artículos de Lesné. Algunos parecen ejemplos "sorprendentemente flagrantes" de manipulación de imágenes, dice Donna Wilcock, experta en Alzheimer de la Universidad de Kentucky.
Después de revisar las imágenes, la bióloga molecular Elisabeth Bik dijo sobre el artículo: "Los resultados experimentales obtenidos podrían no haber sido los resultados deseados, y esos datos podrían haberse cambiado para... ajustarse mejor a una hipótesis".
Si este fraude llega a ser tan extenso como parece a primera vista, las implicaciones van mucho más allá de simplemente desviar decenas de miles de millones en fondos y millones de horas de investigación durante las últimas dos décadas. Desde esa publicación de 2006, la presencia o ausencia de este amiloide específico a menudo se ha tratado como diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer. Lo que significa que los pacientes que murieron de Alzheimer pueden haber sido mal diagnosticados con otra cosa. Aquellos cuya demencia provino de otras causas pueden haber sido arrastrados falsamente bajo el paraguas del Alzheimer. Y cada tipo de estudio posible, ya sea tan exótico como la terapia de luz o de larga duración como monjas haciendo crucigramas, puede haber tenido resultados que se midieron con una vara de medir falsa.
Ante el posible fraude descubierto por Schrag, no es como si el mundo hubiera cambiado de la noche a la mañana.
Cuatro meses después de que Schrag presentara sus inquietudes a los NIH, los NIH se dieron la vuelta y le otorgaron a Lesné una beca de cinco años para estudiar… la enfermedad de Alzheimer. Esa subvención fue otorgada por Austin Yang , director del programa del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los NIH. Yang también es otro de los coautores del artículo de 2006.
La ciencia ha detallado minuciosamente el trabajo realizado en el análisis de las imágenes. Otros investigadores, incluido un artículo de 2008 de Harvard, han notado que Aβ*56 es inestable y no parece haber signos de esta sustancia en los tejidos humanos, lo que hace que su objetivo sea literalmente peor que inútil. Sin embargo, Lesné afirma tener un método para medir Aβ*56 y otros oligómeros en células cerebrales que ha servido de base para una serie de artículos adicionales, todos los cuales ahora están en duda.
No parece haber duda de que los oligómeros pueden desempeñar un papel en el deterioro cognitivo. Sin embargo, ese papel puede no ser tan directo o significativo como lo han sugerido el artículo de 2006 y los artículos posteriores de Lesné. Es muy posible que el oligómero específico Aβ*56 ni siquiera exista fuera de los ratones transgénicos de Ashe.
Y parece muy probable que durante los últimos 16 años, la mayoría de las investigaciones sobre la enfermedad de Alzheimer y la mayoría de los nuevos medicamentos que ingresan a los ensayos se hayan basado en un artículo que, en el mejor de los casos, modificó los resultados de sus hallazgos para hacerlos parecer más concluyentes y, en el peor de los casos, es un fraude descarado.
Existen una multitud de hallazgos preclínicos que respaldan firmemente la acumulación anormal de Aβ como el principal desencadenante de la enfermedad. Luego, documentamos cómo los ensayos clínicos recientes dirigidos a Aβ ciertamente no fueron un fracaso total, sino que dieron como resultado una reducción de la patología de la placa amiloide en el cerebro e incluso redujeron la alteración de tau y la neurodegeneración, estableciendo formalmente la modificación de la enfermedad. Además, estos ensayos de anticuerpos anti-Aβ ralentizaron el deterioro cognitivo en al menos algunas personas, aunque todavía no en la medida en que uno quisiera lograrlo.
Una sólida evidencia genética respalda un desequilibrio entre la producción y la eliminación de la proteína β amiloide (Aβ) en personas con enfermedad de Alzheimer (EA). La microglía que está potencialmente involucrada en mecanismos alternativos es en realidad parte integral de la cascada amiloide. Los biomarcadores de fluidos y las imágenes cerebrales sitúan la acumulación de Aβ al comienzo de los cambios moleculares y clínicos de la enfermedad. Entonces, ¿por qué los ensayos clínicos de terapias antiamiloides no han proporcionado beneficios claros a los pacientes con EA? ¿Pueden las terapias anti-amiloide disminuir contundentemente Aβ en el cerebro humano y, de ser así, esta reducción podría ser demasiado pequeña y demasiado tarde? Estas preguntas centrales en la investigación sobre la EA están siendo abordadas con urgencia.